Η δεκαετία του 1960 είναι από τις πιο δημιουργικές στη μουσική διαδρομή του συνθέτη συμβάλλοντας καθοριστικά στην πολιτιστική αναγέννηση της μεταπολεμικής Ελλάδας.
Αυτή την περίοδο κυκλοφορεί μερικούς από τους πιο σπουδαίους και χιλιοτραγουδισμένους κύκλους τραγουδιών του. «Λιποτάκτες», «Αρχιπέλαγος», «Πολιτεία Α και Β», «Επιφάνια», «Το τραγούδι του νεκρού αδερφού», «Ενας όμηρος», «Μικρές Κυκλάδες», «Μαουτχάουζεν», «Ρωμιοσύνη», «Εξι θαλασσινά φεγγάρια», «Romancero Gitano» κ.ά.
Μελοποιεί στίχους των Ρίτσου, Ελύτη, Σεφέρη, Καμπανέλλη, Γ. Θεοδωράκη, Γκάτσου, Χριστοδούλου, Βάρναλη, Λειβαδίτη, Μπήαν, Λόρκα κ.ά. Τα έργα του ερμηνεύουν οι Γρ. Μπιθικώτσης, Μ. Φαραντούρη, Σ. Καζαντζίδης, Μαρινέλλα, Μ. Λίντα κ.ά.
Με τις συναυλίες του σε ανοιχτούς χώρους καθιερώνει τις λαϊκές συναυλίες.
Γράφει επίσης μουσική για το θέατρο (Ομορφη Πόλη, Η γειτονιά των Αγγέλων του Ι. Καμπανέλλη) και τον κινηματογράφο (Συνοικία το όνειρο του Αλέκου Αλεξανδράκη, Φαίδρα του Ζυλ Ντασέν).
Το 1964 κυκλοφορεί το «Αξιον Εστί» σε ποίηση Οδυσσέα Ελύτη. Σύμφωνα με τον ίδιο, το «Αξιον Εστί» συνοψίζει σε μία μόνο κορύφωση όλες του τις σκέψεις, τις προθέσεις και τις απόπειρες όσον αφορά τη δημιουργία ενός νεοελληνικού λαϊκού μουσικού έργου.
Ιδρύει τη Μικρή Ορχήστρα επιδιώκοντας να απλώσει τη μουσική του μέσα στους βουερούς δρόμους, στα πανεπιστήμια και στις συνοικίες, στην επαρχία και μέσα στις συζητήσεις. «Δεν υπάρχει καιρός! Καλλιτέχνες και κοινό πρέπει γρήγορα να πιαστούν χέρι χέρι και ν' ανέβουν μαζί στην κορυφή του λόφου, για να δουν αυτό που κρύβεται από την άλλη μεριά!».
Το 1963 δολοφονείται στη Θεσσαλονίκη ο βουλευτής της ΕΔΑ Γρηγόρης Λαμπράκης. Ο Θεοδωράκης αναλαμβάνει Γραμματέας της Δημοκρατικής Νεολαίας Λαμπράκη και εκλέγεται στο Κοινοβούλιο.
Πραγματοποιεί περιοδείες στην Κούβα, την ΕΣΣΔ, την Κύπρο.
